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深度算法

  • 全自动智能染色机 DP260

  • AlphaGo依赖人工智能挑战号称最难的人类游戏围棋大获成功,让人工智能背后的“深度学习”广为人知。深度学 习需要两样东西:海量的计量处理能力和海量的可学习数据(大数据)。在“智能肿瘤治疗药物个性化定制”过程中, 我们引入深度学习算法,通过获取病人肿瘤组织后得出个性化数据,进行2万多基因的RNA表达量的测定,并选出基因表 达量较低的100个基因,输入人工智能模型进行计算。通过基于合成致死遗传学(Synthetic lethal)模型的人工智能 (基于深度学习和大量临床肿瘤治疗训练的结果),计算出可能的100联合用药方案(每个治疗方案由多个药物组成), 完成第一步的用药方案筛选。

组合化学

  • 染色液

  • 组合化学(CombinatorialChemistry)是将一些称之为构建模块的基本小分子 (如氨基酸、核苷酸、单糖以及各种各样的化学分子)通过化学或生物合成的手段 ,将他们系统的装配成不同组合,由此得到的大量的具有结构多样性的分子,从而 建立化学分析库的方法。1991年Kit Lam 教授发表了关于“一珠一化合物”(OBOC)组 合库的文章。自此,组合化学迅速发展成为了一个新的化学学科,它的出现,同时也大大 加快了新药的研制速度。为了达到“智能肿瘤治疗药物个性化定制”过程中,肿瘤组织 体外培养药敏系统(SpeedupPDX三项实验中的第一项)中两个关键性的要求——即肿瘤 微环境(microenvironment)的建立和血液循环的模拟,我们在培养基质中引入了基于组 合化学技术的毫米级大小的微珠球(Bead 述,见下图)。微珠球表面分布有相关细胞生长 因子活性多肽片段,并可根据不同器官来源的肿瘤生长特性与需求进行各种微珠(生长因子 )的组合,在组织培养中这些因子可以通过相应机制,如肿瘤细胞释放水解酶来促其释放,达 到模拟人体内环境的动态。如微珠对 EGF(表皮生长因子)的释放对很多类型肿瘤组织生长是重 要的。 在培养基质中另一些微珠表面分布有小分子和其它多肽分子,经过组合化学技术的优化这 些分子能对肿瘤细胞分泌到基质中的多种代谢产物进行特异性和高亲和力的吸收,模拟静脉的功能, 从而减少或改变其对药物反应的敏感性。现在已知这些代谢成分可以影响肿瘤细胞的增殖和生长。考 虑到每个微球表面可以合成吸附 1011个多肽或小分子化合物,此系统的吸收效率非常高。总之,我们 通过微球技术的创新性应用,解决了 3D 类器官培养的内在局限性——体外无血液循环。

体外模拟体内环境组织培养

  • 制片机

  • 其技术核心是通过获取患者本身的肿瘤标本,应用组合化学技术和肿瘤体外培养系统形成和体内 相似的个体化肿瘤生长微环境。在此基础上加入所有可供选择的抗癌药物,包括化疗,靶向和其 他非抗癌药物。另一重要用途是作为我们开发的肿瘤微环境和免疫基因人源化小鼠模型的前期培养 ,以增加小鼠模型上的成瘤率(体外鼠源化)。此过程仅需 3 天时间。 技术原理:为了达到肿瘤组织体外培养药敏系统中两个关键性的要求,即肿瘤微环境(microenvironment) 的建立和血液循环的模拟,我们在培养基质中引入了基于组合化学技术的毫米级大小的微珠球,对肿瘤细 胞分泌到基质中的多种代谢产物进行特异性和高亲和力的吸收,模拟静脉的功能,从而减少或改变其对药 物反应的敏感性,解决了 3D 类器官培养的内在局限性——体外无血液循环。(详见组合化学技术介绍)

基因编辑

  • 液基细胞保存液

  • 基因编辑技术指能够让人类对目标基因进行“编辑”,实现对特定DNA片段的敲除、加入等。目前的基因编辑技术主要有:人工核酸酶介导 的锌指核酸酶技术(ZNF)、转录激活因子样效应物核酸酶技术(TALEN)、以及RNA引导的CRISPR/Cas9核酸酶技术(CRISPR/Cas9)。而CRISPR/Ca s9作为最新的基因编辑技术,与ZNF技术和TALEN技术相比,构建更容易、细胞毒性更小、效率更高,是现在主流的基因编辑技术。在“智能 肿瘤治疗药物个性化定制”过程中,在完成第一步人工智能模型计算得出100种肿瘤药物组合方案后,需要对此进行统称为SpeedupPDX的三 项实验验证,以排除假阳性方案,找到可真正用于临床的1-2个方案。在完成SpeedupPDX中的第一项模拟人体微环境体外实验后,对于肿瘤生 长速度和患者状况适合进一步进行体内模型药敏试验的(包括小鼠实验和大鼠实验),我们通过基因编辑技术研发了适合药敏试验的人源化 小鼠模型和Rag1& Rag2 &IL2rg 敲除大鼠Rat(大鼠的药代动力学更接近于人)。用于在体外模型的基础上进一步测定人工智能计算模型是否 可以抑制某些希望抑制的基因。克服了现有小鼠 PDX 模型要求患者移植肿瘤成瘤才能测试的缺陷。人源化技术处理:
    1)微环境基因的人源化:微环境基因对肿瘤生长的影响和调控至关重要。通过 CRISP 技术,数个小鼠与肿瘤微环境相关的基因被 人源化,如 MMP9,ECM2。
    2)免疫系统基因的人源化:免疫系统在抗肿瘤免疫中起重要作用。